Según las leyendas el ajolote no deja nunca de ser renacuajo. En la mitología azteca, el ajolote (del náhuatl: atl, "agua" y xolotl, "monstruo"; monstruo acuático), es la advocación acuática del dios Xólotl, de donde provino su nombre. Hermano de Quetzalcóatl y monstruoso a causa del nacimiento gemelar, Xólotl se encuentra asociado a la idea del movimiento y de la vida, de acuerdo con la leyenda del quinto sol. La dualidad se manifiesta en las transformaciones a las que recurre para evitar el sacrificio. Bernardino de Sahagún cuenta que Xólotl rehusaba la muerte, huyendo cuando vio llegar al verdugo y ocultándose en las milpas, se convirtió en una planta de maíz de dos cañas o ajolote (xolotl); al ser descubierto echó a correr otra vez y se escondió en un magueyal, donde tomó la forma de una penca doble o mejolote (de metl, maguey y xolotl). Una vez más lo halló el verdugo y escapó de nuevo introduciéndose al agua, donde se transformó en un pez llamado axolotl. Ésta es su última metamorfosis. Finalmente, el verdugo lo atrapó y le dio muerte. Xólotl es un dios que le tiene miedo a la muerte, que no la acepta y quiere escapar de ella mediante sus poderes de transformación.
El ajolote en la vida de los aztecas, está documentado en varios códices entre los que se cuenta el Florentino. La primera referencia científica del ajolote aparece en un libro de historia natural de 1615. A partir de entonces se hicieron numerosas publicaciones sobre este animal. Su nombre científico le fue dado doscientos años después. Los extraños animales impresionaron de gran manera a Alexander von Humboldt, quien de México se llevó dos ejemplares a París y se los entregó al naturalista Georges Cuvier para que los estudiará. Éste describió con sorpresa la presencia y la persistencia de las branquias externas a los lados de la cabeza, y destacó su parecido anatómico con la salamandra. Cuvier, fiel a la lógica de la anatomía comparada, concluyó que el ajolote no era más que la larva de una gran salamandra. No obstante, años después, en su célebre clasificación del reino animal se vio obligado a clasificarlo como un perennibranquio.
En 1863, durante la intervención francesa, se enviaron varios ajolotes a París; allí se reprodujeron y sus crías sufrieron lo que a los estudiosos franceses pareció una extraña metamorfosis: perdieron el peine o pliegues de la parte superior de la espalda y las branquias, se llenaron de manchas blancas y se les desarrollaron pulmones. Sin embargo, sus padres jamás sufrieron metamorfosis. El nuevo animal parecido a la salamandra resultó ser un pariente de Ambystoma tigrinum mexicanum, batracio urodelo que vive como ajolote en los lagos de la altiplanicie de México. El Reconocido biólogo francés Jean Rostand comparó la neotenia del ajolote con la del hombre, paso clave desde la forma prehumana a la humana, para Rostand, un proceso de atraso evolutivo.
